21. Pot cere metoda de testare pentru nivelul de contaminare și rezistența la căldură (valoarea D) a microorganismului înainte de sterilizare?
Răspuns: nivelul de contaminare microbiană este de obicei interceptat prin filtrare prin membrană și apoi transferat pe suprafața mediului solid, cultivat și numărat. Volumul de filtrare și numărul de interceptare al microorganismelor trebuie plătite pentru a asigura o rată de detectare suficientă (randament suficient de filtrare) și numărătoare (prea multe microorganisme interceptate pentru a fi numărate).
22. Cum se calculează cantitatea de inoculare în funcție de valoarea D?
Ni este numărul de inoculare a sporilor termotoleranți cu indicator biologic; Nu este limita de microorganisme contaminate înainte de sterilizare; Do este valoarea D maximă admisă a microorganismelor contaminate; Di este valoarea D a sporilor bio-indicatori termotoleranți.
23. Pentru produsele finale sterilizate prin metoda probabilității reziduale, dacă microorganismul fiecărui lot este limită înainte de sterilizare, iar timpul limită de testare este de 72 de ore, în timp ce ciclul real de producție continuă este mult mai scurt de 72 de ore, rezultatul testului este doar o referință pentru a garanta nivelul aseptic al produsului sterilizat?
Răspuns: Este evident că rezultatul testului de conținut de microorganisme înainte de sterilizare rămâne cu mult în urma procesului de producție și nu este destinat controlului intermediar al lotului curent de produse.
Semnificația inspecției: în primul rând, pentru a evalua nivelul de asigurare aseptică a acestui lot de produse; în al doilea rând, după acumularea de date privind conținutul microbian pentru multe loturi înainte de sterilizare pentru o lungă perioadă de timp, starea de contaminare microbiană a fiecărui proces de sistem de producție înainte de sterilizare poate fi evaluată în întregime, astfel încât să indice dacă sistemul de producție poate controla eficient contaminarea microbiană la o nivel bun și dacă trebuie îmbunătățit.
24. Pot întreba metoda de studiu a speciilor și cantității de microorganisme? Echipamentul necesar? Dacă se adoptă metoda probabilității reziduale, este necesar să se determine nivelul de microorganisme în procesul de producție și cât de mult va crește costul dacă va fi introdus? În calitate de mare producător de perfuzii, ar trebui înființat un laborator microbiologic special pentru a detecta nivelul de contaminare microbiană înainte de sterilizare prin metoda probabilității reziduale?
Răspuns: gradul de contaminare microbiană-adică, cantitatea poate fi examinată în conformitate cu metoda de testare a limitei microbiene din Farmacopee; speciile de microorganisme pot fi identificate pe rând din următoarele aspecte:
1) Observați morfologia coloniei cu ochiul liber;
2) Morfologia și mobilitatea microscopiei;
3) Test biochimic general: colorație Gram sau test KOH 3%;
4) Identificarea biochimică (adică testul API) pentru identificarea speciilor
Când se utilizează metoda probabilității reziduale, trebuie detectat nivelul de contaminare microbiană a produsului înainte de sterilizare, inclusiv testul de fierbere al bacteriilor contaminate (de exemplu, 100 de grade, 15 minute) și numărul de microbi.
Laboratorul microbiologic este esențial pentru producătorii de injecție, iar funcțiile sale de bază ar trebui să includă testarea limitei microbiene a materiilor prime și auxiliare, testul de contaminare microbiană înainte de sterilizare, testul aseptic al produsului, testul endotoxinelor bacteriene, inspecția dinamică a mediului de producție (număr de particule de aer, bacterii plutitoare). și decantarea bacteriilor). Laboratoarele calificate pot efectua și următoarele lucrări: identificarea microorganismelor (se recomandă ca laboratorul central al grupului să efectueze identificarea API), calibrarea indicatorilor biologici (adică determinarea valorii D, se sugerează ca laboratorul central de grupul de întreprinderi efectuează această muncă).
25. Este necesar să se verifice procesul de sterilizare pentru metoda de supra-sterilizare? Care este diferența dintre procesul de cercetare și dezvoltare a produsului și verificarea în producția efectivă a metodei probabilității reziduale?
Răspuns: desigur, este necesară verificarea. Articolul 83 din apendicele UE CGMP: toate procesele de sterilizare trebuie verificate. Metoda probabilității reziduale este proiectarea procesului de sterilizare, care în sine trebuie verificat și confirmat.
26. Este sigură metoda-de supraucidere că nu sunt necesare teste de provocare microbiană?
Răspuns: Conotația metodei de supra{0}}ucidere este că numărul de microorganisme din produs este redus cu 12 logaritmi, iar testul de provocare microbiană este pentru a demonstra că probabilitatea reziduală a microorganismelor nu este mai mare de 10- 6, astfel încât metoda de supra-ucidere nu poate efectua teste de provocare microbiană.
27. Produsul final sterilizat este supus verificării echipamentelor separate pentru fiecare soi solicitat pentru înregistrare? Este posibil să verificați echipamentul o singură dată și alte soiuri pot fi utilizate în mod obișnuit? Datele de verificare a echipamentelor nu pot fi atașate la datele de verificare a soiului, ci doar pentru referință de arhivă?
Răspuns: Produsul final de sterilizare nu trebuie verificat separat pentru fiecare soi solicitat pentru înregistrare. În cazul în care soiul înregistrat adoptă aceleași condiții sau mai mici de sterilizare, verificarea echipamentului în condiția sterilizării la temperatură mai mare se poate efectua numai; datele de verificare a echipamentului pentru condițiile de sterilizare ale soiului ar trebui, de asemenea, atașate la datele de verificare ale soiului.
28. Procesul de sterilizare a formei de dozare ne-soluției, semi-solide sau pulbere poate calcula o valoare similară cu F0? Puteți calcula SAL? Care este prevederea specifică?
Răspuns: Nu se poate, dar poate calcula SAL. Consultați -arborele de luare a deciziilor privind selecția procesului de sterilizare din UE.
29. În ceea ce privește testarea de umplere a mediului de cultură, dacă este verificat pentru linia de producție sau pentru produsele declarate (fiecare produs trebuie completat în trei loturi pentru verificare), pot să întreb?
(1) Verificarea liniei de producție poate înlocui testarea de umplere a produsului declarat (soiuri similare)?
(2) Ce fel de mediu vrei, tioglicolat și Martin modificat?
(3) Dacă sunt necesare trei loturi de teste de umplere pentru diferite specificații de ambalare în inspecția GMP?
Răspuns: (1) Testul de umplere simulat a mediului de cultură trebuie efectuat în funcție de diferite produse, specificații de ambalare și forme de ambalare. De exemplu, dacă produsul este injectat cu pulbere, testul de umplere simulat cu mediu va umple, de obicei, mai întâi cu mediu lichid, apoi va umple pulberea aseptică a produsului simulat (cum ar fi pulberea aseptică PEG); dacă injectare aseptică sau injectare-pulbere uscată prin congelare, trebuie să umpleți doar mediu lichid; dacă specificațiile de ambalare sunt de 2 ml, 5 ml, 10 ml, atunci chiar dacă același produs trebuie să efectueze propriul test de umplere de simulare medie. Dacă ambalarea este sub formă de flacoane sau alte forme (cum ar fi seringa preumplută, fiola), trebuie efectuate teste de umplere simulată a mediului de cultură, respectiv, datorită utilizării diferitelor linii de producție.
Diana
(1) În lucrarea specifică, având în vedere că proba de umplere cu simulare medie este de fapt o verificare sistematică a întregii linii de producție, inclusiv echipamente de producție, mediu și funcționare a personalului etc., dacă proba de umplere cu simulare medie se efectuează cu cel mai prost starea, adică sticla este cea mai mare, viteza de umplere este cea mai mică, personalul este cel mai mare, timpul este mai lung decât timpul normal de producție etc., apoi testul de umplere de simulare mediu al fiecărui produs, fiecare specificație poate de asemenea, să fie efectuat fără a fi nevoie; dacă nu este cea mai proastă stare, ar trebui să fie efectuată în stare, ar trebui să fie efectuată în funcție de produs.
(2) Mediul cu spectru larg-este utilizat în general pentru a promova creșterea gram{-pozitive, negative, drojdie și mucegai, cum ar fi mediul tripton de soia, iar mediul anaerob este utilizat numai în circumstanțe speciale.
(3) Numai la momentul primei verificări, fiecare caiet de sarcini necesită trei teste consecutive de umplere cu simulare mediu cu succes, urmate de două ori ulterioare pe an și un lot de teste de umplere cu simulare mediu de fiecare dată.
30. Este fezabil să se observe efectul aseptic al filtrului în procesul de dezinfecție și instalare în testul de umplere cu mediu, după sterilizarea mediului, înainte de umplere și apoi filtrarea prin membrana filtrului?
R: testul de umplere medie este o investigație a gradului de asigurare aseptică a tuturor etapelor, inclusiv filtrarea aseptică. Se recomandă ca mediul să fie preparat și utilizat direct în filtrarea aseptică și procesele ulterioare de umplere. În practică, trebuie acordată atenție pentru a preveni blocarea filtrului de particule insolubile.
31. Câte loturi de teste de umplere medie sunt re-validate de două ori pe an în fiecare an?
R: pentru revalidarea anuală a unui produs, practica obișnuită este de a efectua teste de umplere medie de două ori pe an, fiecare lot.
32. Timpul de cultură sterilă al ediției din 2005 a Farmacopeei Chineze s-a schimbat la 14 zile. Este de asemenea necesar să se extindă testul de cultură la două temperaturi după ce mediul este simulat și umplut?
R: timpul total de cultură nu trebuie să fie mai mic de 14 zile. Poate fi împărțit în două temperaturi (22,5 grade și 32,5 grade) pentru cel puțin 7 zile, sau o temperatură (22,5 grade) pentru cultura directă.
33. Vă rugăm să explicați ce metodă statistică este utilizată și cum se calculează tabelul.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}},95, unde P este limita de încredere, N este numărul de sticle sau loturi simulate, 0,1% (probabilitatea de poluare)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}}){=1-(1-X), unde P este limita de încredere, N este numărul de sticle sau loturi și 0,1 la sută (probabilitatea de poluare)
La pagina 259 a cărții, există un tabel privind relația dintre cantitatea de ambalare simulată, cantitatea de poluare și probabilitatea de poluare într-un ambalaj simulat cu o limită de încredere de 95%.
34. În cel de-al cincizeci-al-lea film de la pagina 72 din fișă, se menționează că diferențele dintre procedurile de umplere medii în asemănările și diferențele în procesul de verificare a injecțiilor cu pulbere, pulbere liofilizată- injecțiile și injecțiile de volum mic sunt în principal ce, cum, unde și de unde să se încheie?
Răspuns: pentru injectarea cu pulbere aseptică, forma de umplere medie are anumite particularități, dacă doriți să pregătiți pulbere aseptică simulată, adăugați mediu lichid în sticlă cu seringă după ambalare; sau împărțiți pulberea de mediu aseptică separat, adăugați apă sterilă pentru injectare cu seringa după finalizare. Totuși, scopul este de a investiga gradul de garanție aseptică a întregului proces de ambalare aseptică.
35. Cum se verifică etanșarea containerelor?
R: metodele fizice și microbiologice sunt adesea folosite pentru a verifica etanșarea containerului. Detectarea fizică are multe avantaje, cum ar fi sensibilitatea ridicată, utilizarea convenabilă, detectarea rapidă și costul scăzut. În perioada de valabilitate a produsului, metodele de testare fizică pot fi utilizate pentru a determina dacă integritatea ambalajului îndeplinește cerințele prescrise. Un motiv important pentru testarea integrității ambalajului este asigurarea faptului că produsele aseptice rămân sterile.
Prin urmare, în etapa de cercetare și dezvoltare a ambalării produselor, ar trebui să luăm în considerare utilizarea testului de invazie microbiană sau a metodei de testare fizică care a fost dovedită și este mai eficientă decât detectarea microbiană pentru a detecta integritatea ambalajului produsului. Cu toate acestea, pentru testul de stabilitate a produsului în perioada efectivă, este dificil să se efectueze testul de invazie microbiană, așa că se sugerează adoptarea metodei de detectare fizică. Testul de invazie microbiană este un test provocator pentru integritatea recipientului final de sterilizare/sistem de etanșare. În testul de verificare, luați sticla de perfuzie sau sticla de cilină (flacon), completați mediul și sterilizați dopul și capacul pe linia normală de producție. Apoi, suprafața de etanșare a containerului a fost scufundată în concentrație mare de soluție de bacterii în mișcare, iar invazia de microorganisme a fost scoasă, cultivată și verificată pentru a confirma integritatea sistemului de etanșare a containerului. În același timp, a fost necesar un test de control pozitiv pentru a confirma capacitatea de creștere a mediului de cultură.
36. În cazul utilizării imersiei microbiene pentru verificarea etanșării containerului, de ce să scoateți capacul din aluminiu în avans, după îndepărtarea capacului din aluminiu, există doar dop de cauciuc, astfel încât în timpul testului va exista o scurgere de lichid și va afecta rezultatele verificarii?
R: îndepărtarea capacului de aluminiu este pentru a crea o condiție mai strictă. În prelegere, injecția de pulbere liofilizată-este luată ca exemplu. De obicei, există un vid înalt în recipient, care nu va provoca scurgeri. Testerul poate judeca dacă îndepărtarea capacului de aluminiu este aplicabilă în funcție de caracteristicile produsului său.
37. În validarea etanșării, cum ar fi validarea butoaielor de aluminiu, rezultatele nu pot fi observate prin verificare medie. Există vreo altă metodă?
R: pentru containerele de materii prime aseptice, se recomandă să se încerce metode fizice, cum ar fi infiltrarea cu saramură.
38. Care este cantitatea generală de prelevare pentru fiecare validare a scurgerilor și care este perioada de revalidare?
Răspuns: poate lua cel puțin 10 sticle de la început, mijloc, sfârșit de la linia glandei pentru a continua testul, verificarea de pornire ar trebui să investigheze proprietatea de etanșare de timp diferit în perioada de valabilitate și apoi să verifice dacă poate fi efectuată odata pe an.
39. Există cerințe în ghidurile de validare pentru verificarea etanșării produselor mari pentru perfuzie, dar nu există cerințe pentru sub-ambalare și produse liofilizate-. Nu este nevoie de verificarea etanșării?
R: injecția de volum mare, injecția de volum mic, injecția de pulbere ar trebui să fie verificarea etanșării containerului.
40. Sunt necesare teste de etanșare a recipientelor pentru toate formulările de injectare, cum ar fi fiolele și sticlele cu soluție salină?
R: Testul de etanșare a recipientelor trebuie efectuat în toate formele de dozare pentru injecție, cum ar fi fiolele și sticlele cu soluție salină. Cu toate acestea, metodele folosite sunt diferite. Metoda de testare fizică este utilizată în general în fiole, iar metodele fizice și microbiologice sunt utilizate în sticle de cilină.