I. Sistemul material
În producția de medicamente aseptice, atributele de calitate ale fiecărui material (materii prime, apă pentru preparate injectabile, materiale de ambalare care contact direct cu medicamentul) sunt legate de atributele cheie de calitate ale produsului final. Procedurile pentru primirea, inspecția în așteptare, prelevarea de probe, inspecția, eliberarea, depozitarea, distribuția și utilizarea materialelor de producție ale întreprinderii trebuie verificate pentru a confirma aplicabilitatea acestora. Pentru cerințele de eșantionare, vă rugăm să consultați apendicele de eșantionare la GMP (modificat în 2010). Inspecțiile sistemului de materiale ar trebui să se concentreze pe materiale sterile și/sau achiziționate fără pirogen.
Domeniile de îngrijorare deosebită pentru un sistem aseptic de management al materialelor de produs includ:
1. Sistem de apă
Apa pentru preparate injectabile este o componentă a multor produse sterile. Apa pentru injectare este, de asemenea, utilizată pentru depirogenare (sau endotoxină) și curățarea echipamentelor și dopurilor de cauciuc.
(1) Observați și înțelegeți elementele sistemului de producție și distribuție a apei.
(2) Evaluați desenele de construcție ale sistemului de apă, verificați scurgerile, panta conductei (prin verificarea desenelor axonometrice și a unghiurilor de pantă), fundături, armături nesanitare în sistemul de distribuție etc.
(3) Evaluați modul de stabilire a limitelor de alertă microbiană și a limitelor de corecție.
(4) Evaluați punctele de eșantionare, procedurile, frecvența și testarea.
(5) Revizuiți procedurile de întreținere preventivă și calibrare a echipamentelor critice, inclusiv procedurile de planificare și reînnoire a echipamentelor.
(6) Verificați datele originale pentru a confirma că lucrările de mai sus au fost finalizate conform procedurii.
(7) Verificați și respectați monitorizarea de rutină a sistemului de apă (TOC și conductivitate on-line).
(8) Verificați datele despre tendințe pentru testele chimice, microbiologice și bacteriene pentru endotoxine.
(9) Verificați investigațiile pentru rezultate la sau peste limitele de alertă și de corecție.
2. Abur pur
Aburul pur este utilizat în principal pentru sterilizarea cu căldură umedă și alte procese, cum ar fi sterilizarea echipamentelor și țevilor, cu contact direct cu echipamentul sau suprafețele articolului sau contactul cu alte articole care pot afecta calitatea produsului. Când aburul pur este condensat, trebuie să îndeplinească cerințele de apă pentru injecție și, în același timp, este necesar să se monitorizeze gazul necondensabil, valoarea supraîncălzirii, valoarea de uscare și alte elemente.
3. Gaz de proces
Controlul gazului de proces și al echipamentelor aferente poate fi verificat împreună cu instalațiile și sistemele de echipamente. O atenție deosebită trebuie acordată controlului etapelor de filtrare a terminalului gazului de proces și testării integrității filtrului, inclusiv gazelor inerte utilizate pentru a proteja produsul.
4. Materiale
Nivelul de contaminare microbiană a materialelor trebuie redus la minimum. Atunci când este necesar, standardele de calitate ale materialelor ar trebui să includă elemente de inspecție pentru limita microbiană, endotoxină bacteriană sau pirogen.
(1) Dop de cauciuc de unică folosință
Producătorii de preparate care utilizează dopuri de cauciuc de unică folosință ar trebui să efectueze audituri stricte asupra furnizorilor de dopuri de cauciuc și să adauge articole de inspecție de endotoxine și lucruri ciudate vizibile la standardele de calitate de control intern.
(2) Detectarea endotoxinelor microbiene și bacteriene a materialelor
Evaluați sistemul de management al materialelor al companiei pentru a determina dacă să stabilească sau nu și să justifice standarde pentru testarea endotoxinelor microbiene sau bacteriene. Examinați datele de testare pentru a confirma că materialele respectă standardele. Dacă standardul nu este îndeplinit, confirmați dacă se efectuează o investigație pentru a determina cauza și implementați măsuri corective.
(3) Confirmarea standard a materialelor de ambalare în contact direct cu medicamentele
Proprietățile fizice și chimice ale materialelor de ambalare care vin în contact direct cu produsele farmaceutice sunt esențiale pentru sterilitatea și stabilitatea produsului final. Unele materiale de ambalare care vin în contact direct cu produsele farmaceutice par similare (culoare și dimensiune), dar sunt realizate din materiale diferite sau au tratamente de suprafață diferite, cum ar fi dopuri din cauciuc siliconat și tratament cu sulfură de amoniu din sticlă de tip I. Prin urmare, procedurile de evaluare relevante ale unității ar trebui verificate pentru a se asigura că materialele de ambalare care vin în contact direct cu produsele farmaceutice îndeplinesc întotdeauna standardele corespunzătoare.
Completitudinea materialelor de ambalare care intră în contact direct cu medicamentele este foarte importantă pentru produsele sterile, de aceea este, de asemenea, necesar să se verifice dacă compania a verificat corectitudinea materialului și dimensiunea materialelor de ambalare care contactează direct medicamentele prin testare.
(4) Integritatea materialelor de ambalare în contact direct cu medicamentele
Sigilarea inadecvată a sigiliilor containerelor poate duce la contaminarea produsului. Prin urmare, integritatea materialelor de ambalare care intră în contact direct cu produsele farmaceutice este esențială pentru a se asigura că produsele rămân sterile în timpul transportului, depozitării și utilizării. Testele și studiile pentru evaluarea integrității tuturor materialelor de ambalare a produselor sterile care vin în contact direct cu medicamentele ar trebui să includă cel puțin:
①Verificați dacă toate ansamblurile container-etanșare care sosesc îndeplinesc standardele, inclusiv specificațiile și dimensiunile.
② Confirmați că lucrările de cercetare corespunzătoare simulează pe deplin condițiile procesului de sterilizare, inclusiv cele mai proaste condiții de procesare și depozitare.
③Confirmați că este utilizată o probă adecvată pentru testul de verificare. De exemplu, pentru produsele sterilizate terminal, probele de testare selectate ar fi trebuit să fi suferit numărul maxim specificat de sterilizări.
④Sensibilitatea testului este descrisă în detaliu.
⑤Integritatea sigiliului recipientului trebuie demonstrată prin verificare ca parte a programului de studiu de stabilitate (care poate fi înlocuit cu testarea de sterilitate) și ar trebui să acopere data de expirare a produsului.
(5) Transfer de material
Materialele de ambalare care vin în contact direct cu produsul trebuie să urmeze calea cea mai simplă în timpul procesului de livrare de curățare, sterilizare și utilizare. Materialele de ambalare care intră direct în contact cu produsul în timpul procesului de livrare trebuie sigilate și depozitate într-un mod care să evite poluarea secundară. Procesul de transfer al materialelor trebuie să acorde atenție metodei de transfer pentru a preveni poluarea secundară, cum ar fi: transferul conform procesului de operare specificat, metoda de ambalare și măsurile corespunzătoare, timpul de depozitare etc.